Các yếu tố ảnh hưởng thiết kế và phân tích một thử nghiệm lâm sàng (Pha III)

by Kinh Nguyen

1. Yếu tố tác nhân, điều trị hay thử nghiệm

   Kiến thức càng hoàn thiện càng tốt về điều trị sẵn có cho các nhà nghiên cứu. Kiến thức này thường có từ các thử nghiệm Pha I và Pha II, cũng như từ các nguồn liên quan khác. Ví dụ người nghiên cứu cần biết về hoạt tính dược lý, độc chất, liều, sự an toàn và phương pháp sử dụng thuốc.

2. Bệnh lý được chữa trị

   Kiến thức đầy đủ về dịch tễ học và lâm sàng về những điều kiện bệnh lý được chữa trị cần sẵn có cho các nhà nghiên cứu. Điều này gồm tiền sử tự nhiên về bệnh lý, các tiêu chí chẩn đoán, thủ tục quản lý y khoa và các biến số khác có thể ảnh hưởng đến tiến trình bệnh (tuổi, giới, điều kiện xã hội, cân năng, tình trạng hút thuốc lá, các bệnh đi kèm, sử dụng các thuốc khác do những lý do riêng). Các quy trình điều trị chi tiết cần được tuyên bố rõ ràng và được tôn trọng triệt để.

3. Dân số đích

   Các loại ca được đưa vào cần được xác định một cách cẩn thận, với các tiêu chí đưa vào và loại ra khỏi thử nghiệm rõ ràng. Cỡ mẫu cũng cần được xác định trước. Nếu một cơ sở không thể cho đủ cỡ mẫu cần thiết thì kế hoạch hợp tác thử nghiệm đa trung tâm cần được lên kế hoạch một cách cẩn thận với những quy trình chặt chẽ. Thử nghiệm tại một trung tâm có những ưu thế là tính đồng nhất về đối tượng, trong khi các thử nghiệm đa trung tâm sẽ có tính khái quát cao hơn. Cần lưu ý rằng trong các thử nghiệm đa trung tâm, việc đảm bảo tính so sánh được về chất lượng và số lượng của dữ kiện thu thập giữa các trung tâm là khó hơn nhiều so với với một thử nghiệm được giới hạn trong một trung tâm mà người nghiên cứu chính đang làm việc. Các phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu cần được thu thập trước các ca bệnh được gán vào nhóm thử nghiệm hoặc nhóm chứng. Cần sử dụng các quy trình nghiêm ngặt khi phân bổ các ca bệnh vào các nhóm.

4. Các vấn đề đạo đức

   Thử nghiệm lâm sàng không thể được thực hiện nếu không xem xét đến các vấn đề đạo đức. Thông thường các quy trình được thông qua xét duyệt về đạo đức nội bộ hoặc các ban xét duyệt độc lập và chỉ khi có những chấp thuận như vậy thì thử nghiệm mới được bắt đầu. Hầu hết các cơ quan quản lý sẽ yêu cầu một thử nghiệm phải có sự chấp thuận về mặt đạo đức trước khi họ xem xét các kết quả từ các thử nghiệm như là bằng chứng về sự hiệu quả hoặc hiệu lực.

5. Các kết cuộc đo lường

   Cần xác định rõ ràng những kết cuộc đầu ra nào được mong đợi và những tiêu chí nào được sử dụng để xác định sự thành công hay thất bại của một thử nghiệm. Các kết cuộc có thể gồm phòng ngừa một bệnh lý, khỏi bệnh, cải thiện bệnh, giảm đau, nâng cao sức khỏe thể chất cũng như tinh thần.

6. Tác dụng phụ

   Các tiêu chí để quan sát và ghi nhận tác dụng phụ cũng cần được thiết lập. Nếu các tác dụng phụ sẽ gây nguy hiểm cho sức khỏe của một bệnh nhân, người đó cần được loại ra khỏi nghiên cứu và điều trị thích hợp. Các quy trình để ngừng thử nghiệm nếu quan sát thấy có quá nhiều tác dụng phụ cũng cần được đưa vào thiết kế nghiên cứu.

7. Các phương tiện nghiên cứu

   Cũng cần xác định rõ các xét nghiệm, tiêu chí chẩn đoán, thủ thuật, các bảng tóm tắt phỏng vấn và bộ câu hỏi riêng biệt, hoặc việc sử dụng các thông tin gián tiếp (proxy) (từ vợ chồng, người thân, láng giềng, bác sĩ điều trị) để thu nhận tiền sử bệnh và xã hội.

8. Làm mù

   Lựa chọn tối ưu là tăng tính khách quan của đo lường bằng cách “làm mù” hoặc dấu nhận dạng của điều trị khỏi đối tượng nghiên cứu, khỏi người nghiên cứu sẽ đánh giá kết cuộc nghiên cứu, và đôi khi là cả người nhập và phân tích dữ kiện. Khi cả người nghiên cứu và bệnh nhân đều bị làm mù thì nghiên cứu được gọi là nghiên cứu “mù đôi” và là dạng thường gặp nhất của thử nghiệm lâm sàng. Tuy nhiên, một hội đồng được chọn độc lập cần được biết việc phân bổ điều trị, những người này sẽ giám sát quá trình nghiên cứu và ngừng nghiên cứu nếu (a) nghiên cứu đi đến một kết luận hợp lý trước cả khi đủ cỡ mẫu cần thiết của thử nghiệm, hoặc (b) phát hiện mức tác dụng phụ quá cao.

   Trong một số trường hợp, việc làm mù tất cả bệnh nhân là không khả thi. Ví dụ trong hầu hết các thực nghiệm phẫu thuật hoặc các thử nghiệm có liên quan đến các thiết bị y tế. Việc được phân vào nhóm nào có thể là quá rõ ràng với bệnh nhân. Ngay cả trong trường hợp phẫu thuật, các thủ thuật giả (sham) (tương tự như nhóm giả dược - placebo - trong các thử nghiệm thuốc) cũng đã được sử dụng trong một số nghiên cứu.

9. Quy luật dừng nghiên cứu

   Các tiêu chí để kết thúc một thử nghiệm cần được xác định rõ ràng. Hầu hết các trường hợp là cần đạt được một cỡ mẫu cố định trước khi có thể dừng nghiên cứu. Một biến thể trong việc này là các thử nghiệm lâm sàng tuần tự, theo đó các kết quả được phân tích thường xuyên và thử nghiệm được kết thúc ngay khi có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê được tìm thấy. (Đương nhiên sẽ có một hình phạt cho việc “xem dữ kiện thường xuyên” này dưới dạng hiệu chỉnh cho sai lầm loại I.) Các quy trình để kết thúc sớm thử nghiệm vì các tác dụng có hại cũng nên được xác định rõ và tuân thủ theo.

10. Kế hoạch phân tích

Không có thử nghiệm lâm sàng nào nên được thực hiện khi không có các chuyên gia dịch tễ học và thống kê trong nhóm nghiên cứu. Các kế hoạch phân tích chi tiết cần được lập trước khi tiến hành thử nghiệm. Việc đưa người vào một thử nghiệm mà không có đủ khả năng trong thiết kế nghiên cứu và phân tích dữ kiện là không có đạo đức.

1. Mất dấu có chọn lọc

Một đe dọa nghiêm trọng cho các thử nghiệm lâm sàng là việc mất dần bệnh nhân sau khi họ đã được gán ngẫu nhiên vào thử nghiệm (trước khi thực sjw bắt đầu điều trị, hoặc sau khi thực hiện điều trị được một phần). Việc này sẽ làm giảm năng lực của nghiên cứu (giảm cỡ mẫu) và gia tăng cơ hội bị sai lệch (những người bỏ cuộc có thể khác biệt so với những người còn trong thử nghiệm). Do đó, việc đảm bảo rằng việc mất dấu ít là bắt buộc.

Vì một số lí do mất dấu (v.d. bệnh lý trở nặng nghiêm trọng, phát hiện chẩn đoán sai sau đó, hoặc tiêu chí chẩn đoán không áp dụng đúng) có thể là thích đáng, thường trong thực tế sẽ tăng thêm 10 % cỡ mẫu được ước lượng ban đầu để năng lực của nghiên cứu sẽ không giảm quá trầm trọng. Vấn đề về sai lệch chỉ có thể trả lời sau khi thực tế so sánh nhóm bỏ cuộc với nhóm hoàn tất thử nghiệm về những đồng biến số quan trọng. Bất kể trường hợp nào nếu nếu tỷ suất mất dấu là lớn thì các kết quả của một thử nghiệm sẽ là đáng ngờ.

1. Các phương pháp để đảm bảo tính toàn vẹn của dữ kiện

Không cần nói mà việc ghi nhận lưu trữ hoàn hảo là việc thiết yếu trong nghiên cứu, nhưng điều này đặc biệt quan trọng hơn trong các thử nghiệm lâm sàng. Ngoài sự toàn vẹn của kết quả nghiên cứu, cũng thường có các điều luật yêu cầu và nghĩa vụ pháp lý để giữ tất cả dữ kiện và đảm bảo giám sát đúng mức việc thu thập dữ kiện, kiểm soát chất lượng, phân tích và báo cáo.

1. Lựa chọn thiết kế

Có nhiều thiết kế thử nghiệm trong thử nghiệm lâm sàng. Lựa chọn phụ thuộc vào bản chất của các cấu phần thử nghiệm và thành phần của nhóm nghiên cứu. Thiết kế thông thường là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng, mù đôi (xem Hình [fig:thietkethunghiemls]). Còn có các dạng khác ngoài những dạng đã kể ở đây, v.d. (i) thiết kế nhiều liều, (ii) thiết kế nhiều điều trị, (iii) thiết kế tuần tự, (iv) thiết kế theo yếu tố (factorial), và (v) nhiều dạng của thiết kế “theo khối” (blocked), như vuông Latin, thiết kế khối không hoàn chỉnh cân bằng, các thử nghiệm bắt chéo, v.v.

1. Yêu cầu thời gian

Cần phải dành vài tháng để chuẩn bị kế hoạch cho một thử nghiệm bao gồm chuẩn bị đề cương, quy trình chọn mẫu, xác định cỡ mẫu, xác định các nguồn đối tượng, liệt kê các quy trình quản lý bao gồm kiểm soát chất lượng, lên kế hoạch và phân tích dữ kiện. Đôi khi cần có một nghiên cứu về tính khả thi trước thử nghiệm để đánh giá đề cương và xác định điều gì có thể và điều gì là không.